我們復(fù)雜的免疫系統(tǒng)包含了一道又一道防線，專門的 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞能幫助身體識別特定的病原體，抵御各種侵害。

然而，在自然界，即使是最簡單的單細(xì)胞生物，比如細(xì)菌和古菌，同樣會用各種各樣的防御策略來抵御病毒感染，其中一些系統(tǒng)甚至已經(jīng)幫助科學(xué)家發(fā)展出了突破性的生物技術(shù)，比如基于CRISPR的基因編輯。

科學(xué)家相信，在微生物世界，還有許多抗病毒武器有待發(fā)掘。

近日，一個研究團(tuán)隊再次發(fā)現(xiàn)了一種尚未開發(fā)的微生物防御系統(tǒng)，并確定了它的特征。他們整合遺傳學(xué)、生物信息學(xué)、生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法并發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌和古菌（合稱為原核生物）中的某些蛋白質(zhì)，能以格外直接方式檢測病毒，識別病毒的關(guān)鍵部分，并誘導(dǎo)單細(xì)胞生物自行結(jié)束自己的生命，平息微生物群落中的感染。

這項研究是第一次在原核生物中發(fā)現(xiàn)這種機制。這表明，三個域的生物，也就是細(xì)菌、古菌和真核生物（包括動植物），都會使用保守病毒蛋白的模式識別來抵御病原體。研究已發(fā)表在《科學(xué)》上。

微生物武器庫

在早期研究中，研究人員掃描了數(shù)十萬個細(xì)菌和古菌的 DNA 序列數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了成千上萬個蘊含微生物防御特征的基因。在新研究中，團(tuán)隊集中研究了少數(shù)編碼酶的基因，這些酶屬于STAND ATP 酶家族，在真核生物中，這些酶會參與先天免疫反應(yīng)。

在人類和植物中，STAND ATP 酶蛋白通過識別病原體本身的模式，或者細(xì)胞對感染的反應(yīng)，來對抗感染。研究人員想知道，在原核生物中，這些蛋白質(zhì)是否能以同樣的方式抵御感染。

團(tuán)隊從先前的研究中篩選了一些 STAND ATP 酶基因，將它們引入細(xì)菌細(xì)胞，并用噬菌體病毒 " 測試 " 這些細(xì)胞。這些細(xì)胞出現(xiàn)了一種戲劇性的防御反應(yīng)，并存活了下來。

科學(xué)家想知道，是噬菌體的哪一部分觸發(fā)了這種反應(yīng)，他們便將病毒基因單個分別引入細(xì)菌。

結(jié)果表明，兩種病毒蛋白引發(fā)了免疫反應(yīng)，一種是門戶蛋白，它是病毒衣殼的一部分，其中包含病毒 DNA；還有一種是末端酶，也就是一種分子馬達(dá)，通過將病毒 DNA 推入衣殼來幫助組裝病毒。這些病毒蛋白激活了不同的 STAND ATP 酶來保護(hù)細(xì)胞。

這一前所未見的發(fā)現(xiàn)出乎所有人意料。大多數(shù)已知的細(xì)菌防御系統(tǒng)會感知病毒的 DNA 或 RNA，或因感染而產(chǎn)生的細(xì)胞脅迫。而這些細(xì)菌蛋白卻直接感應(yīng)到了病毒的關(guān)鍵部分。

團(tuán)隊接著發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌 STAND ATP 酶蛋白可以識別來自不同噬菌體的不同門戶蛋白和末端酶蛋白。令人驚訝的是，細(xì)菌有這些非常通用的傳感器，可以識別它們可能遇到的各種噬菌體的威脅。

科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，這些蛋白質(zhì)具有 DNA 內(nèi)切核酸酶的功能，這種酶可以切開細(xì)菌自身的 DNA 并殺死細(xì)胞，從而限制病毒進(jìn)一步傳播。

驚人的是，在人體中實際上同樣存在類似的過程，STAND ATP 酶會誘發(fā)受感染細(xì)的程序性死亡，來應(yīng)對細(xì)菌感染。

原核生物識別機制示意圖。（圖／Gao, L. A. et al., 2022）

結(jié)構(gòu)分析

為了詳細(xì)了解微生物 STAND ATP 酶如何檢測病毒蛋白，研究人員使用冷凍電子顯微術(shù)來檢查它們與病毒蛋白結(jié)合時的分子結(jié)構(gòu)。通過結(jié)構(gòu)分析，他們了解到了關(guān)于這些物質(zhì)如何發(fā)揮作用的更多細(xì)節(jié)。

團(tuán)隊看到，病毒的門戶蛋白或末端酶蛋白能正好契合地在 STAND ATP 酶蛋白的一個小袋中，每個 STAND ATP 酶蛋白 " 抓住 " 一個病毒蛋白。

然后，STAND ATP 酶蛋白以一種 " 四件套 " 的形式組合在一起，被稱為四聚物，這讓細(xì)菌蛋白的關(guān)鍵部分，也就是效應(yīng)結(jié)構(gòu)域聚集在一起。它激活了蛋白質(zhì)的內(nèi)切核酸酶功能，粉碎了細(xì)胞 DNA 并殺死細(xì)胞。

這些四聚物與來自其他噬菌體的病毒蛋白結(jié)合得同樣緊密，這證明，STAND ATP 酶感知的是病毒蛋白的三維形狀，而不是其序列。

這有助于解釋為什么一個 STAND ATP 酶可以識別幾十種不同的病毒蛋白。也就是說，無論序列如何，它們都像戴進(jìn)手套里的手那樣 " 嚴(yán)絲合縫 "。

顯著的統(tǒng)一性

研究通訊作者之一、生物學(xué)家張鋒教授表示，這項工作展示了在截然不同的生物體中識別模式的顯著統(tǒng)一性。

人類和植物中的 STAND ATP 酶也會通過形成多單元復(fù)合物來工作，這些復(fù)合物激活了細(xì)胞中的特定功能。這是第一次，我們在各類生命中都發(fā)現(xiàn)了這一點。