戰(zhàn)爭(zhēng)、饑荒、地震和意外事故，諸如此類的悲劇會(huì)在我們的大腦中形成可怕的記憶。即使在事發(fā)良久后，這些記憶仍會(huì)繼續(xù)困擾著我們。

幸運(yùn)的是，不久前東京理科大學(xué)（TUS）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種與恐懼消除（fear extinction，對(duì)恐懼記憶選擇性的抑制）相關(guān)的潛在生化機(jī)制。

研究人員早前利用化學(xué)合成物 "KNT-127" 在老鼠身上證實(shí)了恐懼消除現(xiàn)象的存在，而如今他們發(fā)現(xiàn)了這種化合物的作用機(jī)制。

論文題目：

Selective δ-Opioid Receptor Agonist, KNT-127, Facilitates Contextual Fear Extinction via Infralimbic Cortex and Amygdala in Mice

DOI：

https://doi.org/10.3389/fnbeh.2022.808232

他們的研究結(jié)果近期發(fā)表在《行為神經(jīng)科學(xué)前沿》雜志上，該研究的第一作者、東京理科大學(xué)教授齋藤顯宜（Akiyoshi saitom）認(rèn)為：" 用于治療焦慮和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等恐懼相關(guān)疾病的藥物，必須要有消除恐懼的效用。我們之前報(bào)道過(guò)，KNT-127是一種 δ- 阿片受體（δ-opioid receptor，DOP）的選擇性激活劑，有助于消除小鼠的情境性恐懼記憶。

然而，它在大腦中的作用靶點(diǎn)和潛在的分子機(jī)制依舊難以理解。因此，在 KNT-127 發(fā)揮恐懼消除的作用時(shí)，我們對(duì)可能參與信號(hào)傳遞的腦區(qū)和細(xì)胞信號(hào)通路展開了相關(guān)研究。"

" 我們研究了 KNT-127 介導(dǎo)的抑制恐懼記憶的分子機(jī)制。在將 KNT-127 施加于大腦的特定部位后，我們借助激活的 δ 受體找出了促使恐懼消除的腦區(qū)。" 該研究的共同作者、東京理工大學(xué)的助理教授山田大輔（Daisuke Yamada）博士闡述道。

- Anastasia Orshanskaya -

研究團(tuán)隊(duì)以小鼠為模型，對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠開展了條件性恐懼（fear conditioning）的測(cè)試。在此期間，小鼠習(xí)得了將特定的中性條件刺激與厭惡性無(wú)條件刺激（例如，對(duì)腳的輕度電擊）相關(guān)聯(lián)，從而表現(xiàn)出恐懼的條件反射（例如，僵直狀態(tài)）。

在小鼠經(jīng)歷最初的條件性恐懼訓(xùn)練之后，研究者給小鼠的各個(gè)腦區(qū)注射了微量的 "KNT-127"，30 分鐘后，作為記憶消退訓(xùn)練的一部分，小鼠會(huì)被重新暴露在調(diào)節(jié)室內(nèi) 6 分鐘。

研究人員對(duì)杏仁基底外側(cè)核（BLA）、海馬體（HPC）以及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的前區(qū)（PL）或下邊緣區(qū)（IL）施加了藥物處理。第二天，將處理過(guò)的小鼠在腔室中重新暴露 6 分鐘，進(jìn)行記憶測(cè)試。

當(dāng)再次暴露時(shí)，對(duì)于那些僅 BLA 和 IL 注入、而 HPC 和 PL 未注入 "KNT-127" 的小鼠，其僵直反應(yīng)顯著降低。而在未接受 KNT-127 治療的小鼠中，則沒有觀察到這種效果，從而證實(shí)了這一新型化合物的恐懼抑制潛力。

此外，施加已知的能夠抑制細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)通路（PI3K/Akt 和 MEK/ERK 通路）的化學(xué)藥物，則逆轉(zhuǎn)了這種療效，從而表明在由 KNT-127 介導(dǎo)的恐懼消除中，這兩條信號(hào)通路起到了關(guān)鍵的作用。

該研究的第一作者、目前在東京理科大學(xué)從事研究的川南綾子（Ayako Kawaminami）說(shuō)道：" 我們用于預(yù)處理的 DOP 選擇性拮抗劑與 KNT-127 對(duì) BLA 和 IL 的作用相互拮抗。此外，將 MEK/ERK 抑制劑和 PI3K/Akt 抑制劑分別局部注入 BLA 和 IL，KNT-127 的治療作用則消除了。"

" 我們已經(jīng)設(shè)法證明，DOPs 通過(guò) BLA 和 IL 中不同的信號(hào)通路在恐懼消除中發(fā)揮作用。這些強(qiáng)有力的證據(jù)表明，KNT-127 的作用是由 BLA 中的 MEK/ERK 信號(hào)通路、IL 中的 PI3K/Akt 信號(hào)通路以及兩個(gè)腦區(qū)中的 DOP 受體共同介導(dǎo)的。我們已成功證明，DOP 受體在 BLA 和 IL 內(nèi)以不同的信號(hào)通路發(fā)揮了恐懼消除的作用。"

人們認(rèn)為，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和恐懼癥是由恐懼記憶不恰當(dāng)或不充分的控制導(dǎo)致的。目前，用于治療的處方藥是 5- 羥色胺再攝取抑制劑（serotonin reuptake inhibitors）和苯二氮卓類藥物（benzodiazepines）。

然而，許多患者并未從中獲得顯著的治療效果。因此，我們急需開發(fā)與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制不同的新型治療藥劑。

該研究的共同作者、筑波大學(xué)教授長(zhǎng)瀨博（Hiroshi Nagase）博士總結(jié)道：" 我們成功對(duì)由驚厥誘發(fā)的和由強(qiáng)直性昏厥所誘發(fā)的反應(yīng)進(jìn)行了區(qū)分，而研制出了 KNT-127，迄今為止這是極難做到的。而我們發(fā)現(xiàn)的以 DOP 為靶點(diǎn)的新型作用機(jī)制，也將為循證醫(yī)學(xué) * 的發(fā)展提供有用且重要的信息。"

隨著焦慮和壓力在全球范圍的增加，采取正確的治療方法對(duì)抗恐懼是當(dāng)務(wù)之急，而該研究的結(jié)果或許可以幫助我們實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。讓我們?yōu)榇似矶\吧。

* 譯者注

循證醫(yī)學(xué)（Evidence-based medicine，EBM），意為 " 遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué) "，是一種醫(yī)學(xué)診療方法，強(qiáng)調(diào)應(yīng)用完善設(shè)計(jì)與執(zhí)行的研究（證據(jù)）將決策最佳化。相比于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，循證醫(yī)學(xué)的實(shí)踐既重視個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)，又強(qiáng)調(diào)采用現(xiàn)有的、最好的研究依據(jù)。