原文作者：Aki Stubb、Sara A. Wickström（赫爾辛基大學）

一項針對斑馬魚幼魚的研究顯示，其皮膚的上皮細胞能在不復制 DNA 的情況下發生牽張力引導的細胞分裂。這種機制能使細胞迅速擴增，幫助上皮細胞覆蓋快速生長的生物體表面。

我們的身體和器官有一道物理和生物化學屏障，這道屏障由外層的上皮組織構成。為了發揮這種至關重要的屏障功能，上皮組織必須迅速適應器官或生物體體積的動態變化，同時保證上皮組織結構的完整性。陳振輝等人 [ 1 ] 在《自然》上撰文報道，斑馬魚幼魚皮膚中的一群表面上皮細胞（surface epithelial cell，SEC）會在生物體發育過程中出現一種非典型的細胞分裂機制——這種分裂機制并不涉及基因組的復制。

直觀上，上皮組織的擴張必須與器官或生物體的生長速度完全匹配——這似乎是顯而易見的事。但對這一過程內在機制的研究才剛剛起步。對小鼠皮膚上皮的研究表明，機械張力能觸發上皮干細胞的協同分裂 [ 2,3 ] ，而細胞擁擠造成的橫向壓縮則讓它們朝著不再分裂的終末分化細胞發展 [ 4 ] 。在這些過程的共同作用下，表皮的擴張能與下層組織的生長需求相匹配。然而，研究人員一直沒能在活體內對這種機械力控制的生長過程進行定量分析。

對于發育中的斑馬魚幼魚來說，它們的表面上皮在許多方面都類似于哺乳動物胚胎的表面上皮。兩者都是由基底祖細胞（即位于上皮組織底層的 SEC 前體細胞）組成的多層結構，這些祖細胞能分化成基底上皮細胞。但是，哺乳動物表面上皮的最外層有一層厚厚的、不透明的死細胞殘余物，也叫角化細胞，而斑馬魚的這個表層由分化的 SEC 活細胞組成，并被黏液覆蓋 [ 5 ] 。這使得這些極小的幼魚通體透明，為高分辨率光學顯微鏡的周身觀測提供了絕佳條件。

陳振輝等人利用斑馬魚皮膚的這一特性，同時結合了名為 Palmskin 的多顏色活細胞標記的巧妙策略——該策略由團隊在 Brainbow 技術 [ 5 ] 的基礎上進行改進而得到。在 Palmskin 中，多種熒光蛋白組合能在 SEC 中特異性表達，使作者能夠分析細胞形狀、追蹤細胞譜系，從而研究它們在機體發育過程中的動態變化。

隨著斑馬魚幼魚的生長，其所需的表皮覆蓋也會等比例增加。之前的研究表明，這些需求完全是通過基底干細胞或祖細胞的分裂來滿足的，而且終末分化的 SEC 不再進行分裂 [ 6,7 ] 。但是陳振輝等人卻觀察到大量的 SEC 分裂，而且這些分裂具有方向性——沿著胚胎生長軸的前 - 后方向進行。

與之前的研究相呼應的是，該小組并未觀察到 DNA 復制。但他們發現，SEC 仍可以在不復制其基因組的情況下進行兩輪分裂，最多產生四個子細胞。在這些分裂過程中，DNA 含量和細胞大小會成比例下降。作者稱這種分裂模式為 "無合成分裂"（asynthetic fission），因為它對合成新細胞組分的需求似乎降到了最低（見圖 1）。

圖 1｜無合成分裂。斑馬魚幼魚有一個快速生長期，此時其皮膚的表面上皮細胞（surface epithelial cell，SEC）數量必須迅速增加，才能構成生物體與外界之間的保護屏障。陳振輝等人 [ 1 ] 報道，斑馬魚幼魚皮膚擴張過程中的張力使表面上皮細胞能在不復制其 DNA 的情況下進行分裂（通過涉及離子通道蛋白 Piezo1 開放活性的未明機制）。這種 " 無合成分裂 "（asynthetic fission）所產生的子細胞比它們的母細胞更平、更小，DNA 等生物材料也比母細胞要少。但是，它們總的表面積更大，能保障對生長中幼魚的體表覆蓋。

作者觀察到的這一現象之所以令人詫異，是因為它發生在健康的生物體中。一個進行正常有絲分裂的細胞必須通過多個嚴格的質量檢查點，才能確保 DNA 被正確復制和分配（到子細胞）；在 DNA 沒有完全復制的情況下，這種有絲分裂本不該發生 [ 8 ] 。事實上，此前從未在哺乳動物中發現過這種 " 未經復制的有絲分裂 "。之前的研究表明，某些物種（比如青蛙和果蠅）早期胚胎的細胞在經過 DNA 復制抑制劑的處理后仍能分裂 [ 9 ] ，但無合成分裂的獨特之處在于它發生在沒有外部干擾的生理學相關過程中。

陳振輝等人發現，在幼魚發育過程中，無合成分裂會在細胞快速擴增階段達到高峰——這一階段對上皮覆蓋面積擴增的需求也是最大的。他們還發現，斷鰭后的組織再生期間也會觸發無合成分裂。作者還通過在不同密度下飼養幼魚來控制幼魚的生長速度（在一定量的水中，魚越多，它們的生長速度就越慢）。這種操控改變了 SEC 的分裂速率。綜合這些數據可知，無合成分裂提供了一種靈活調控上皮表面積的方式。

作者觀察到，四個子細胞的總體積與初級母細胞的體積一致?；谶@一點，他們用一個簡單的數學模型預測，無合成分裂或許能有效增加 SEC 的表面覆蓋度。但令人驚訝的是，一個細胞無合成分裂所需的時間比基底表皮細胞的有絲分裂更久。因此，一個耐人尋味的問題是：與通過拉長、拉平不分裂的細胞以增加覆蓋面積的機制相比，無合成分裂的優勢在哪里呢？一個可能的答案是：在拉伸方向上發生的細胞分裂能迅速降低組織的機械張力，這一點已經在哺乳動物細胞培養物 [ 10 ] 以及早期斑馬魚胚胎發育中得到證實 [ 11 ] 。

之前研究曾發現上皮拉伸與生長發育之間的關聯 [ 2 ] ，作者基于這種關聯提出假設：生物體生長產生的組織張力通過積累可以控制無合成分裂。這里的一類主要張力傳感器是機械敏感性離子通道蛋白，如 Piezo1 [ 12 ] 。陳振輝等人發現，在實驗中激活 Piezo1 能顯著增加 SEC 的無合成分裂，而抑制 Piezo1 基因表達則會減弱分裂。這一結果表明，無合成分裂可能受到 Piezo1 介導的拉伸感知機制的控制。有意思的是，在 Piezo1 基因受到抑制的幼魚中，盡管沒有無合成分裂，但身體生長速度完全正常。那么在這些動物中基底祖細胞的分裂速率是否也會增加——作為一種產生更多細胞的補償機制；抑或是否有其他相應的適應性生長機制參與其中？

接下來的關鍵工作是詳細闡明無合成分裂的機制。陳振輝等人的研究表明，通過化學方法抑制細胞周期檢查點或是調控這些檢查點的酶，并不會顯著影響無合成分裂。但藥物處理帶來的系統性副作用讓實驗最多只能持續數小時，無法研究它們對 SEC 的長期影響。今后，在 SEC 中特異地對細胞周期蛋白進行遺傳操作的研究分析或有助于鑒定這種分裂模式是否確實不受細胞周期調控和檢查點的影響。此外，SEC 中由 Piezo1 信號轉導觸發的分子機制仍有待確定。最后，這種分裂機制是否存在于其他組織和生物體中也是一個非常有趣的問題。