逐漸變短的端粒

當(dāng)細(xì)胞準(zhǔn)備分裂時(shí)，DNA 會(huì)緊緊纏繞在蛋白質(zhì)周圍，形成能為遺傳物質(zhì)提供結(jié)構(gòu)和支撐的染色體。端粒就位于染色體的末端，它們是 DNA 的一種重復(fù)延伸，是染色體的 " 保護(hù)帽 "，就像鞋帶末端的塑料帽一樣，起到防止染色體內(nèi)的遺傳物質(zhì)受損的作用。

在每條染色體的末端，端粒起著保護(hù)帽的作用。

然而，每一次細(xì)胞分裂，染色體的頂端都會(huì)被 " 裁掉 " 一小段 DNA，使得每一次細(xì)胞分裂都會(huì)伴隨端粒的縮短。這意味著隨著年齡的增長，細(xì)胞分裂次數(shù)的增多，端粒就會(huì)越來越短，從而更有可能失去保護(hù) DNA 的能力。DNA 損傷會(huì)導(dǎo)致突變的出現(xiàn)，造成細(xì)胞不受控制地分裂，從而引發(fā)癌癥。

但是，當(dāng)細(xì)胞的端粒在經(jīng)歷了太多次的分裂后變得過短且積累了一些損傷時(shí)，細(xì)胞就會(huì)進(jìn)入一種 " 僵尸 " 狀態(tài)來阻止細(xì)胞分裂，以此達(dá)到避免癌變的目的。

僵尸細(xì)胞的出現(xiàn)

僵尸細(xì)胞，也被稱為衰老細(xì)胞，是一類仍然活著，卻又已經(jīng)失去分裂能力的細(xì)胞。它們無法正常工作，不能幫助充盈組織。它們對(duì)死亡具有抵抗力，因此隨著年齡的增長它們會(huì)在體內(nèi)逐漸累積。

早在幾十年前，科學(xué)家就已經(jīng)知道，端粒縮短會(huì)引發(fā)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞衰老。但是，端粒縮短是誘發(fā)衰老的唯一因素嗎？端粒損傷是否也會(huì)使細(xì)胞變成僵尸細(xì)胞？

對(duì)于這一問題，學(xué)界并沒有確切的定論。因?yàn)橛脕砥茐?DNA 的工具通常是非特異性的，會(huì)導(dǎo)致整個(gè)染色體的損傷，因此很難對(duì)此問題進(jìn)行試實(shí)驗(yàn)研究。

現(xiàn)在，在一項(xiàng)新發(fā)表在《自然 · 結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上的研究中，一組研究人員找到了一種只會(huì)對(duì)染色體的端粒造成氧化損傷的新方法。通過損傷端粒，他們發(fā)現(xiàn)了一種誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的新機(jī)制，確定了端粒的直接受損足以引發(fā)衰老并產(chǎn)生僵尸細(xì)胞。

只損傷端粒的研究

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員則將一種能專門與端粒結(jié)合的特殊蛋白，附著在了實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類細(xì)胞的端粒上。然后，他們?cè)谶@種蛋白質(zhì)中添加了一種感光染料。當(dāng)細(xì)胞被光束照射時(shí)，這種染料會(huì)產(chǎn)生破壞 DNA 的氧自由基。由于這種染色蛋白只與端粒結(jié)合，因此它只會(huì)在端粒造成 DNA 損傷，不會(huì)影響染色體和細(xì)胞的其余部分。

被氧自由基（綠色箭頭）破壞的染色體（藍(lán)色）頂端的端粒（綠色）變得脆弱，并引發(fā)衰老。（圖：Ryan Barnes/Opresko Lab, CC BY-NC-ND）

通過這種方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，端粒的損傷使細(xì)胞在僅僅 4 天后就變成了僵尸狀態(tài)。這比在實(shí)驗(yàn)室中通過細(xì)胞重復(fù)分裂來縮短端粒從而誘發(fā)衰老要快得多。此外，研究人還發(fā)現(xiàn)，端粒對(duì)氧化損傷 " 極其敏感 "，端粒的損傷會(huì)破壞 DNA 復(fù)制，并誘導(dǎo)導(dǎo)致衰老的應(yīng)激信號(hào)通路。

這些發(fā)現(xiàn)清晰地表明，端粒的直接損傷足以使細(xì)胞變成僵尸細(xì)胞，即使它們的保護(hù)帽并沒有縮短。這一發(fā)現(xiàn)也解答了為什么一些功能失調(diào)的端粒并不總是比功能正常的端粒短的謎題。

一些正在進(jìn)行的研究

了解了這一機(jī)制對(duì)測(cè)試防止衰老的干預(yù)措施有積極作用。僵尸細(xì)胞可以促進(jìn)有癌變風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞衰老，吸引免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，以達(dá)到對(duì)健康有益的目的。也可以通過損害組織的愈合和免疫功能，以及分泌促進(jìn)炎癥和腫瘤生長的化學(xué)物質(zhì)，而導(dǎo)致疾病。

現(xiàn)在，許多研究人員正在研究能夠保護(hù)端粒不受損害、防止僵尸細(xì)胞堆積的治療和干預(yù)措施。他們?cè)谛∈笊砩线M(jìn)行的多項(xiàng)研究表明，去除僵尸細(xì)胞可以改善認(rèn)知功能、肌肉量和功能，并從病毒感染中恢復(fù)，從而促進(jìn)健康衰老。此外，一些研究還在試圖開發(fā)一些抗衰老藥物，這些藥物要么可以殺死僵尸細(xì)胞，要么可以從一開始就阻止它們的發(fā)展。

這項(xiàng)研究關(guān)注的是發(fā)生在可分裂的細(xì)胞（如腎臟細(xì)胞和皮膚細(xì)胞）中的端粒損傷，研究人員現(xiàn)在正在研究這種損傷是如何在不分裂的細(xì)胞（如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞）中發(fā)揮作用的。